Report giorno 1
1° SIMPOSIO NAZIONALE SULLA SLA
Report Day 1
I lavori della prima giornata del Simposio Nazionale sulla SLA hanno avuto come filo conduttore la ricerca e lo studio di nuovi meccanismi coinvolti nell’insorgenza della malattia per identificare nuove strategie terapeutiche.
In particolare il Simposio è stato aperto dalla Lecture della Prof.ssa Piera Pasinelli, Direttore Scientifico del Robert Packard Center for ALS Research at Johns Hopkins (Baltimore, MD, USA), Professore di Biochimica e Biologia Molecolare (Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, USA) e membro dell’Advisory Board di Fondazione AriSLA. La Prof.ssa Pasinelli ha discusso di una possibile soluzione ai limitati progressi ottenuti nell’identificazione di terapie efficaci nella SLA che hanno portato negli anni all’individuazione di un solo agente farmacologico di modesta efficacia: il riluzolo. Le ricerche svolte sul modello murino di malattia hanno mostrato un effetto limitato del farmaco sulla sopravvivenza e spesso hanno ottenuto risultati contrastanti a causa delle differenze nei disegni sperimentali dei trial. In un recente lavoro pubblicato dalla Prof.ssa Pasinelli sulla rivista scientifica “Annals of Clinical and Translational Neurology” (Inhibiting drug efflux transporters improves efficacy of ALS therapeutics. Michael R. Jablonski, et al. 2014) è stato introdotto il concetto di farmacoresistenza, sostenendo come i risultati discordanti ottenuti nei modelli animali e l’effetto modesto del riluzolo riportato nei pazienti SLA siano risultato di una resistenza ai farmaci, ossia la riduzione dell’efficacia di un farmaco nel trattamento della malattia o nella cura dei sintomi. Questo fenomeno potrebbe spiegare perché il riluzolo risulti nei pazienti particolarmente efficace nei primi 12 mesi di trattamento e non più in seguito. L’importanza di questo meccanismo, che limita l’efficacia del farmaco all’interno del sistema nervoso centrale, è suggerita anche dalla scoperta in precedenti studi di una aumentata espressione e funzionalità in pazienti SLA di due proteine (P-glycoprotein o P-gp e breast cancer-resistant protein o BCRP) responsabili della resistenza ai farmaci. Queste proteine infatti svolgono la funzione di “barriera funzionale”, limitando la biodisponibilità del farmaco nel sistema nervoso centrale e, quindi, le sue proprietà terapeutiche. Il lavoro pubblicato ha dimostrato che il riluzolo, normalmente non efficace se somministrato all’insorgenza dei sintomi, è invece efficace in modelli animali di SLA se somministrato in combinazione con un inibitore delle due proteine sopracitate. Il trattamento cronico con l’inibitore aumenta la penetrazione del riluzolo nel sistema nervoso centrale e migliora le funzioni motorie, rallentando così la progressione della malattia ed estendendo in maniera significativa la sopravvivenza del modello murino. Questo meccanismo di farmaco-resistenza messo in luce nel modello animale di SLA e che potrebbe giocare un ruolo nel fallimento nell’efficacia di alcuni trattamenti testati per la malattia, dovrà essere per prima cosa verificato sull’uomo. Inoltre dovranno essere valutate le caratteristiche legate alla farmaco-resistenza in ciascun paziente per capire il potenziale effetto sia di nuovi trattamenti che alcuni farmaci che si sono rivelati in precedenti studi poco efficaci.
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I lavori sono proseguiti con la presentazione dei risultati finali dei progetti di ricerca finanziati da Fondazione AriSLA e giunti a termine. Durante la sessione mattutina il Prof. Francisco Baralle dell’ICGEB di Trieste, il Prof. Angelo Poletti dell’Università degli Studi di Milano e la Prof.ssa Maria Teresa Carrì della Fondazione Santa Lucia di Roma, rispettivamente coordinatori dei progetti TARMA, ALS_HSPB8 e OligoALS, hanno mostrato tre differenti approcci indirizzati alla comprensione dei meccanismi alla base della formazione degli aggregati proteici intracellulari, caratteristica tipica dei motoneuroni dei pazienti affetti da SLA. Gli studi sono orientati soprattutto a identificare strategie in grado di impedire la formazione di aggregati proteici o di promuovere la loro rimozione, al fine di ripristinare la corretta funzionalità cellulare.
Sempre in un’ottica traslazionale, i progetti presentati nella sessione pomeridiana hanno affrontato da diversi punti di vista la modulazione di meccanismi cellulari innescati dalla malattia, con l’intento di individuare target terapeutici efficaci per la cura della SLA.
I primi due interventi si sono concentrati sul ruolo svolto dagli esosomi, piccole vescicole che gemmano dalla membrana plasmatica e possono fondersi con la membrana delle cellule adiacenti trasferendovi il loro contenuto e andando, quindi, ad influenzarne la funzionalità.
Il progetto MesALS, coordinato dalla Dott.ssa Debora Giunti dell’Università degli Studi di Genova, si prefigge di modulare la neuroinfiammazione e l’attivazione delle cellule della microglia, ossia la prima barriera difensiva del Sistema Nervoso Centrale, attraverso gli esosomi rilasciati da cellule staminali mesenchimali. Questi ultimi sono in grado di trasferire specifici miRNA, piccole molecole di RNA non codificante e coinvolte nella regolazione dell’espressione genica, capaci di modulare l’attivazione della microglia verso un fenotipo neuroprotettivo.
Il progetto EXOSLA, coordinato dalla Dott.ssa Francesca Properzi dell’Istituto Superiore delle Sanità, si propone di utilizzare gli esosomi come biomarcatori specifici di malattia, indagando alcune molecole alterate in pazienti SLA e rilasciate nel Fluido Cerebro Spinale (CFS), confrontandole in seguito con soggetti sani.
A seguire gli interventi del Dott. Alessandro Bertoli dell’Università degli Studi di Padova e della Prof.ssa Angela Messina dell’Università degli Studi di Catania, i quali si sono focalizzati sulle alterazioni del metabolismo dello ione Calcio (Ca2+), uno dei più importanti messaggeri cellulari, che conducono a tossicità cellulare e alla morte dei motoneuroni.
Il primo ha presentato i risultati di uno studio che ha valutato le deregolazioni spazio-temporali dei segnali del Ca2+ negli astrociti (cellule del Sistema Nervoso Centrale con funzione nutritiva e di sostegno per i neuroni) e come queste contribuiscano in maniera significativa alla degenerazione dei motoneuroni in presenza della proteina SOD1 mutata. A seguire, la Prof.ssa Messina ha discusso un meccanismo di disfunzione dei mitocondri che coinvolge VDAC1 (isoforma 1 del Voltage Dependent Anion Channel o porina mitocondriale), una proteina in grado di controllare anche il trasporto dello ione Ca2+ attraverso la membrana mitocondriale, la cui funzione risulta alterata in presenza della proteina SOD1 mutata.
Durante la prima giornata del Simposio giovani ricercatori hanno presentato i poster relativi ai progetti scientifici attivi finanziati da Fondazione AriSLA. I poster sono stati valutati da una giuria composta dai membri dell’Advisory Board di AriSLA che, sulla base della qualità della ricerca presentata, della capacità di esposizione e dei progressi raggiunti hanno nominato i vincitori, ai quali è stato consegnato il premio studio di Fondazione AriSLA “Giovani per la ricerca” dal valore di 1000 euro ciascuno, grazie al sostegno di Fondazione Bracco.